Effect of remimazolam versus propofol anaesthesia on postoperative delirium in neurovascular surgery: a randomised noninferiority trial
Sur le delirium, le rémimazolam reste dans la marge admise
En neurochirurgie vasculaire, le monitorage neurophysiologique peropératoire limite le recours aux halogénés et fait du propofol l’agent habituel, au prix d’une hypotension et d’un réveil parfois retardé après une perfusion prolongée. Le rémimazolam, benzodiazépine antagonisable par le flumazénil, a été associé à moins d’hypotension peropératoire que le propofol, mais sa classe fait craindre un surcroît de delirium postopératoire. Cet essai a comparé deux anesthésies totales intraveineuses, l’une au rémimazolam antagonisé par le flumazénil au réveil, l’autre au propofol, chez l’adulte relevant d’une neurochirurgie vasculaire programmée : clippage d’anévrisme intracrânien, résection de malformation artérioveineuse, décompression microvasculaire ou pontage entre artère temporale superficielle et artère cérébrale moyenne. Sur le critère principal, la fréquence du delirium des cinq premiers jours, le rémimazolam a satisfait le critère de non-infériorité fixé d’avance, sans que l’essai établisse pour autant une fréquence identique ; la charge hypotensive a été plus faible et l’extubation au bloc plus fréquente, deux critères secondaires.
Question clinique
Chez l’adulte opéré en neurochirurgie vasculaire programmée sous anesthésie totale intraveineuse, le rémimazolam antagonisé par le flumazénil augmente-t-il la fréquence du delirium postopératoire de plus de 10 points de pourcentage par rapport au propofol ?
Méthode
Essai randomisé monocentrique de non-infériorité, mené en double aveugle. Il a inclus des adultes programmés pour un clippage d’anévrisme intracrânien, une résection de malformation artérioveineuse, une décompression microvasculaire ou un pontage entre artère temporale superficielle et artère cérébrale moyenne. Les deux groupes recevaient une anesthésie totale intraveineuse avec du rémifentanil : l’un au rémimazolam, antagonisé par le flumazénil au réveil, l’autre au propofol. Le critère principal était la fréquence cumulée du delirium postopératoire dans les cinq jours suivant l’intervention. Le delirium était recherché deux fois par jour par la CAM-ICU (méthode d’évaluation de la confusion en réanimation) ou par le 3D-CAM, l’entretien diagnostique de trois minutes qui en dérive. La marge de non-infériorité était fixée d’avance à 10 points de pourcentage : pour que la non-infériorité soit retenue, c’est la borne supérieure de l’intervalle de confiance de la différence de risque qui devait rester en dessous de ce seuil. L’analyse principale était conduite en intention de traiter modifiée.
Résultats clés
- L’analyse en intention de traiter modifiée a porté sur 686 patients, 344 sous rémimazolam et 342 sous propofol.
- Sur le critère principal, un delirium est survenu chez 44 patients sur 344 (12,8 %) sous rémimazolam, contre 37 sur 342 (10,8 %) sous propofol, soit une différence de risque de 1,97 point (IC95 % −2,85 à 6,80 points ; p unilatéral < 0,001 pour la non-infériorité). La borne supérieure de cet intervalle reste sous la marge de 10 points fixée d’avance : le critère de non-infériorité est donc satisfait, et l’analyse par protocole concorde. Le delirium est néanmoins resté un peu plus fréquent sous rémimazolam : l’essai ne montre pas que les deux agents donnent la même fréquence.
- La charge hypotensive peropératoire mesure le temps passé sous le seuil de 65 mmHg de pression artérielle moyenne, pondéré par la profondeur de la baisse. Elle était plus faible sous rémimazolam : médiane de 0 contre 7,5 mmHg·min (p < 0,001). Une médiane nulle signifie qu’au moins la moitié des patients du groupe rémimazolam n’ont jamais eu de pression artérielle moyenne sous ce seuil.
- L’extubation trachéale au bloc opératoire a été plus fréquente sous rémimazolam, chez 85,2 % des patients contre 67,3 % sous propofol. La charge hypotensive et l’extubation étaient des critères secondaires.
Limites
- Les auteurs le soulignent eux-mêmes : la fréquence du delirium s’est révélée plus basse que celle anticipée lorsque la marge de non-infériorité a été fixée. Une marge de 10 points est en effet large au regard d’une fréquence de l’ordre de 11 % sous propofol : elle autoriserait presque un doublement du risque, et la conclusion de non-infériorité dépend de ce choix.
- Un essai de non-infériorité ne démontre ni l’équivalence des deux agents, ni l’absence de surcroît de delirium sous rémimazolam : l’intervalle de confiance de la différence va de −2,85 à 6,80 points et n’exclut donc pas un excès de près de sept points.
- L’essai est monocentrique et porte sur une chirurgie particulière, choisie parce que le monitorage neurophysiologique y limite le recours aux halogénés et impose en pratique l’anesthésie intraveineuse. Le résultat ne se transpose donc pas d’emblée à d’autres chirurgies ni à d’autres populations.
- Le flumazénil antagonisait le rémimazolam au réveil chez tous les patients : l’essai n’évalue donc pas le rémimazolam seul, mais cette séquence complète, antagonisation incluse.
- La moindre charge hypotensive et l’extubation plus souvent réalisée au bloc portent sur des critères secondaires. L’effectif avait été calculé sur le delirium : l’essai n’était pas dimensionné pour établir ce que ces deux différences changent pour le patient.